“以身试毒”的志愿者，让百年来的第一支结核病新疫苗诞生有望。

据世卫组织11月发布的《2023全球结核病报告》，2022年，全球约有130万人死于结核病，世界急需一款新的结核病疫苗——现有的疫苗（卡介苗）已有百年历史，且对青少年和成人的保护力有限。结核病疫苗的研发和试验非常复杂而昂贵，但如果有了志愿者的勇敢参与，世界有望依靠“人类挑战试验”这一低成本且高速的方法找到安全有效的新疫苗。

很少有什么邪恶势力能像结核病这样过早地夺走我们熟知的杰出人才的生命：契诃夫、肖邦、奥威尔、卡夫卡、济慈、梭罗、艾米丽·勃朗特——他们都在50岁前被结核病击倒了。

这个清单还在不断拉长：2022年，约130万人死于结核病，虽然死亡人数在新冠大流行前有所下降，但新冠暴发后，结核病防治的进展陷入了停滞。当前，结核病每年的致死人数超过了艾滋病和疟疾。1921年诞生的结核病疫苗（卡介苗）无法有效保护青少年和成人。

结核病人的X光片。

然而，世界尚未筹集到足够的资源对抗结核病。数据显示，每年有58亿美元的治疗资金和10亿美元的研究资金用于中低收入国家的结核病防治。相比之下，每年用于艾滋病防治的资金约为200亿美元。当然，艾滋病防治也是一项很重要的事业，但结核病的高负担已成为全球健康的短板。

为什么结核病一直被忽视？

在某种程度上，对结核病的相对忽视（包括我自己，我写过更多关于疟疾的文章）与它带来的挑战规模有关。

结核病是种难以依靠接种疫苗预防的疾病。大多数现有疫苗针对的是病毒，但结核病是由结核菌这种细菌导致的，而且结核菌有着奇怪的生命周期：在绝大多数感染者中，它呈“潜伏”状态，不会引发症状或具备传染性。潜伏性结核感染者的人口基数很大，最近的一项研究汇编了人类血液检测的估计值，发现世界约24%的人口携带结核菌，欧洲和美洲的感染率为12%–14%，非洲和东南亚的感染率则高达1/3以上。

这些潜伏性结核感染者中，只有一部分（约5%-15%）人会发展成为有症状的传染性病例，他们通常需要接受抗生素治疗，但其中很多病人有抗生素耐药性，低收入国家获得抗生素的机会极不均衡，同时感染了结核病和艾滋病的病人死亡率非常高。

这些动态因素让结核病疫苗的研发变得非常复杂。理想情况下，你希望这种疫苗既能减少潜伏性感染者的比例，又能减少感染者发展成活动性结核病的比例。但我们还没有所谓的结核病“相关保护”指标，即一套人体免疫系统的指标以表明他们有能力抵抗最初的感染，或能阻止感染者发展成传染性病人。

这就导致结核病药物和疫苗的临床实验变得极为棘手而昂贵。鉴于在特定的一年内，新的潜伏性感染者，以及从感染者发展成病人的人群比例相对较小，试验就需要非常大的规模。目前，一款名为M72的候选疫苗已经显示出了极大的潜力，目前正在进行III期临床试验，有26,000名参与者。资助这项实验花费了捐助者5.5亿美元（其中，惠康基金会为此提供了1.5亿美元资助，盖茨基金会资助了其余4亿美元左右）。这已经超过了结核病年度研究经费的一半。而且疫苗仍有可能被证明效力不足，或者试验难以从2万多个参与者中获得足够的数据来证明疫苗的有效性。

如果每款有潜力的候选疫苗都要花费5亿多美元做临床试验，我们就不可能测试很多疫苗。即使M72最终显示有效（我非常希望看到这个结果），它仍可能有局限性，就像现在的卡介苗一样。也许还有其他候选疫苗的制造成本更低，或者更有效。我们想对很多疫苗做测试，但如果试验成本都这么高，就做不到。

如何降低疫苗临床试验的成本

2016年，FDA批准了一款霍乱疫苗，该疫苗的三期临床试验仅有197个参与者，远少于这次参与结核病疫苗试验的26,000个人。所以这款霍乱疫苗的临床试验要便宜得多，但仍然给我们带来了有效而获批的疫苗。

其中的关键在于：“人类挑战试验”（Human challenge trials）。参与试验的134名志愿者在接种了疫苗或安慰剂后，实际上都直接摄入了霍乱弧菌。当然，被感染的人用上了抗生素，补充了体液及其他必要的治疗措施，没人有大碍。但他们的牺牲让研究人员尽快找到了一款有效的霍乱疫苗，其成本也远低于涉及千万人的临床试验。

“人类挑战试验”是种经过检验的可靠方法，几十年来一直用于开发疟疾治疗和预防措施，取得过巨大的成功。但这种方法还没有被用于结核病。开发一种挑战试验需要时间。疟疾和霍乱的挑战试验获得了投资，结核病还没有。这是个巨大的缺憾，因为这种方法不再需要通常试验需要的大量参与者，研究人员也不必耗上几个月等待千万名参与者中的少数人感染结核菌，而是可以马上让几十名志愿者接触结核菌以测试疫苗的保护力，然后启动研究。

乍一听，这似乎很危险，但实际的风险很小。与其他挑战试验一样，研究人员将使用经过“减毒”的病原体并提供即时和全面的治疗。一篇对挑战试验做的研究估计，其死亡风险最高约为1/1600。作为参考，这个比率是卡车司机工作5年死亡风险的二分之一，也大概是伐木工人工作5年死亡风险的六分之一。有人选择从事这些工作是为了赚钱，而我们也需要木材和卡车运输。让人们冒适度的风险以找到挽救生命的办法，这说得过去。

好消息是，研究人员正致力于开发应对结核病的挑战试验的模型。有人用1921年诞生的卡介苗来代替结核菌的使用，因为这款疫苗本质上就是经过“减毒”的结核菌。鉴于卡介苗已被广泛接受，这个思路似乎行得通；另一种方案涉及一种人工结核菌株，这种菌株经过改造，对某种化合物非常敏感，也就是说已经有了现成的特效药，研究人员能在试验结束时彻底治愈参与者。这两种方法对参与者而言，风险都非常小。